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代谢组学与中医药现代化研究

更新时间 2011-5-7 15:04:26 点击数:

代谢组学与中医药现代化研究
苏桃1,陆兔林1*,毛春芹2,李林2
(1.南京中医药大学江苏省中药炮制重点实验室,南京210046;2.南京中医药大学药学院,南京210046)
[摘要]代谢组学是20世纪90年代中期发展起来的对某一生物或细胞所有低相对分子质量代谢产物进行定性、定量分
析的一门新学科。该学科的应用跨越了生物技术和医药技术,具有广阔的发展前景。作者简要介绍了代谢组学的概况,概述
了代谢组学在中医学、中药品种资源、药理毒理及临床等领域的应用情况,并对当前代谢组学研究中存在的问题及发展趋势进
行探讨,提出了几点设想。
[关键词]代谢组学;中医药研究;药物评价;临床应用
[中图分类号]R285[文献标识码]A[文章编号]1005-9903(2011)07-0247-04
     代谢组学(metabonomics)的概念最早来源于代谢轮廓分析(metabolic profiling),它是由Devaux等人于1970年代提出[1]。代谢组学是继基因组学、转录组学和蛋白质组学之后兴起的系统生物学的一个新兴“组学”。主要研究生物体内所有代谢产物(主要是低相对分子质量)在疾病或外源性物质等因素扰动下的动态变化,并以此来反映生物体的病理生理变化趋势,进而揭示变化的机制。完整的代谢组学流程主要包括几个部分:样品的采集、样品的分析、数据的分析等。
    与转录组学和蛋白质组学等其他组学相比,代谢组学具有以下优点[2]:①基因和蛋白表达的微小变化会在代谢物水平得到放大;②代谢组学的研究不需要进行全基因组测序或建立大量表达序列标签的数据库;③代谢物的种类远少于基因和蛋白的数目;④生物体液的代谢物分析可反映机体系统的生理和病理状态;⑤代谢物谱在不同生物样本中基本一样,再加上其检测技术的多样性,代谢组学的研究具有较好的便利性。代谢组即时反映生物体整体功能状态及其终点放大的优势对于建立符合中药多组分、多靶点协同整合效应特征的新型药效评价体系具有重要意义,最终可为构建中药及复方的现代化研究标准提供新的研究思路。
    1代谢组学为中医药研究提供了契机1.1代谢组学与中医症候的研究辨证论治是中医学的特色与精华,也是中医诊治疾病的基本原则。不同的中医证候其代谢产物谱存在着显著差异。在代谢组学的研究中,通过检测不同时间患者体液中的所有代谢产物,将能够确定不同的证所对应的代谢物的特征模式,使证得到客观、定量描述,从而促进中医证候实质的研究。例如Li等[3]对气虚血瘀证大鼠的尿液进行了代谢组学分析,发现模型动物的代谢组特征模式与正常动物相比差异显著,其中甲酸盐、肌酐、柠檬酸盐、牛磺酸等代谢物的相对含量发生了变化,说明该证候可能与这些代谢物及其代谢途径相关。众所周知,中医证候具有模糊、笼统的缺点,缺乏统一的、客观的、定性或定量指标。
    根据不同种属、品系的动物模型与人的代谢状态的差异,以桥接标记物为参考,寻找模拟人类疾病且适用于药效和毒性等研究的动物模型已成为代谢组学的重要应用领域之一。
    由此可见,“方证对应”研究等将对解决中医药问题很有意义。目前该研究方向已开展了相关工作,顾天瞬等[4]发现肾阳虚证患者代谢水平有特征性变化。贾伟等[5]采用代谢组学方法研究肾阳虚模型,发现此模型动物的代谢网络明显偏离正常组动物,而用温阳中药干预后,代谢谱回归至正常范围呈现代谢网络修复的作用。罗和古等[6]运用代谢组学技术开展大鼠肝郁脾虚证的研究,通过对中医病证引起的代谢物的共性分析和生物标记物的发现,寻找中医证候的生物学本质并确定“中医证相关代谢谱”。李林等[7]利用基于核磁共振氢谱的组学分析方法研究气虚血淤证大鼠对比于正常大鼠尿液的组成变化,发现病变大鼠尿液中多种成分的含量发生了变化。可见,证的研究与代谢组学理论相结合将促进中医辨证的科学化和定量化,有助于疾病生物标记物的发现和辅助诊断,使诊断、治疗达到个体化,成为中医药现代化最重要的研究方向之一。
    1.2代谢组学与中药安全性评价的研究随着中药及其制剂在世界范围的广泛应用,许多有关中药安全性问题的报道也在不断增多,尤其是关木通和含有关木通的中成药如龙胆泻肝丸等引起的肾毒性更为人们所普遍重视。在这方面,赵剑宇等[8]研究了染毒后大鼠尿液的代谢表型改变及其与组织病理、尿液和血浆生化指标的相关性。研究表明,大鼠尿液的代谢物谱与关木通作用强度密切相关。李建新等[9]利用代谢组学方法研究了雷公藤甲素的肾脏毒性,发现大鼠尿液的代谢物谱与雷公藤甲素对肾脏造成的损害作用密切相关,利用代谢组学方法可以迅速、简便地分析雷公藤甲素的肾脏毒性。目前,Shockcor J P等[10]报道,伦敦大学与6家药物研发公司进行项目研究,将代谢组学应用于药物安全性评价中,建立正常和受毒动物的血清、尿液和组织中代谢物的NMR图谱库,从而动态地评价药物毒性效应,快速、有效地分析多条代谢通路,帮助定位靶组织及判定毒副作用程度,推导出毒性的生化机制,发现损伤的发生、发展和消失过程中的生物标志物,以缩短药物研发时间,减少损失。
    1.3代谢组学与中药品种资源及质量控制的研究植物代谢组学在国外早已开展,有成功利用代谢组学技术对拟南芥突变株进行大规模基因筛选的例子。目前,市场上的“道地药材”多是“有其名,无其实”,还有相当一部分中药材由野生型改为人工繁育后,其产品质量发生了量或质的改变。为确保中药资源的数量和质量,国家已经建立了数百个中药材规范化种植基地,但其质量控制缺乏科学的手段,中药的可持续发展和利用问题亟待解决。例如,Murch等[11]采用HPLC-MS对黄芩代谢成分进行研究,发现了2 000个成分,对其中的781个成分进行鉴定,从而

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