艾滋病免疫重建相关影响因素探讨
王　阶　；林洪生；　汤艳莉
摘要艾滋病患者在接受高效抗逆转录病毒疗法后,部分患者可以产生免疫重建现象,而影响免疫重建的因素极其复杂,人口学因素、人类免疫缺陷病毒(HIV)病情阶段、治疗类型、合并感染、基线CD+4T细胞水平、异常免疫激活、相关免疫表型及病原学因素等原因都可能对免疫重建造成影响,中医药对促进免疫重建具有一定作用。本文对以上因素的临床证据做简要归纳,为中医药介入艾滋病免疫重建的研究提供参考.
关键词艾滋病;免疫重建;高效抗逆转录病毒疗法;中医药
高效抗逆转录病毒疗法(highlyactiveanti-retrovi-raltherapy,HAART)于1996年问世以来,在临床得到了广泛应用,中外研究者在运用HAART遏制艾滋病的治疗过程中,发现HAART不仅能将病毒载量下降至不可检测水平,也能使患者表现出CD+4T细胞增长的免疫功能重建现象〔1〕。然而,这种免疫重建常常是不完全的,且在不同个体有着巨大差异。治疗过程中,发现在首次开始HAART疗法后6~12个月内,有70%~80%的患者能够在完全抑制病毒载量的同时,CD+4T细胞数从基线数值显著增长20%~30%。其余一定比例的患者则表现血浆病毒载量下降与CD+4T细胞计数上升不一致的现象,即免疫重建与病毒抑制不相符合的情况,被称之为“矛盾反应”〔2〕。“矛盾反应”的发生受很多因素影响,一些是免疫方面的,还有一些是病原学或宿主相关(如遗传)的因素,另外不同的干预手段也会对免疫重建造成影响。本文将就以下因素进行简要归纳.
1　人口学因素
年龄及种族对免疫重建的影响尚未有定论,但多数研究认为年龄是影响免疫重建的重要因素。在HAART治疗后免疫重建的评价当中,较年轻患者的CD+4T细胞恢复较好、较早,证明了胸腺功能及其替代物的重要性〔3〕,而老年患者的免疫重建表现则较差〔4〕,老龄似乎与免疫重建低下患者数量的增加有关,但尚未有统计学差异的报道〔5〕。人种(西班牙人、高加索人、黑人、亚洲人)或HIV-1的不同传播组别(吸毒者、同性恋者、异性恋者)似乎与免疫重建无明显相关〔6〕.
2　HIV病情阶段
根据美国疾病控制中心(CDC)的分类标准〔7〕,按照不同的临床表现,HIV病情可分为A、B、C阶段。对于病情阶段与免疫重建程度的相关性现有研究也有争议。有研究显示处于C阶段的患者似乎对HAART的反应与处在A或B阶段的患者一样,如最近南印度的一项研究显示,3个阶段患者的凋亡标志物表达无显著差异。然而也有研究显示此类患者免疫重建的程度低于B或A阶段患者。另外,疾病的持续时间,不论是从血清转化期或诊断AIDS算起,均与免疫重建效果无关〔8,9〕.
3　西医治疗类型
研究者发现HAART疗法可以使接受治疗患者的T细胞亚群凋亡减少,并能促进骨髓集落形成细胞(CFC)的增加〔10〕,但不同方案疗法的免疫重建效果如何呢?一项对600名抗逆转录病毒首治患者(均在1996年开始HAART疗法)进行的回顾队列研究发现,以蛋白酶抑制剂(proteaseinhibitor,PI)、强化PI、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI)为基础的疗法在CD+4T细胞计数增长方面与HAART没有显著不同〔11〕。另一项对1996年1月—2007年5月间收集的病例进行的回顾研究也表明PI、强化PI、NNRTI对CD+4T细胞增长的效果相似〔12〕。在HIV-1感染早期,NRTI+PI的治疗与NRTI+NNRTI的治疗相比,虽然在提高免疫系统功能方面两者疗效相似,但对于降低血浆和淋巴组织中HIV-RNA水平,含PI的治疗似乎更为有效〔13〕.
4　合并感染
　由于具有相同的传播途径和易感人群,HIV/丙型肝炎病毒(HCV)共感染非常多见,尤其是在高危人群,如静脉吸毒者和血友病患者。一些研究显示,合并HCV感染的患者HAART后免疫重建功能较低下,研究者认为HCV在合并感染患者淋巴组织中的复制有可能妨碍了免疫重建〔14〕。此外,MillerM等〔15〕的Meta分析表明,与单独感染HIV-1的患者相比,HIV-HCV联合感染患者在接受HAART48周之后,发生免疫重建的比例较低。但仍有部分研究者并不赞同合并感染会使得患者接受HAART后免疫重建功能恢复不良,如PetersL等〔16〕发现只要病毒载量受到最大程度的抑制,HCV合并感染对CD+4T细胞数量恢复并无显著影响.
5　基线CD+4T细胞水平
　有研究者报道HAART后病毒持续抑制状态患者CD+4T细胞变化的长期趋势,数据显示大多数治疗前CD+4T细胞计数<200/μL的患者在治疗后无法达到CD+4T细胞计数>500/μL的水平〔17〕。根据HuntP等〔18〕的研究,只要持续治疗并维持病毒抑制水平,循环CD+4T细胞数量的重建在CD+4<350/μL的患者身上亦有可能。此外,SmithC等〔19〕的一项研究显示,在开始HAART治疗时,较严重的免疫抑制(CD+4<100/μL)似乎对长期免疫重建没有影响,看上去在开始HAART治疗时,这些较低CD+4T细胞数患者的反应似乎与较高CD+4T细胞数患者并无不同,认为免疫重建可能与基线CD+4T细胞计数无关。但还有研究发现在HAART治疗1年后,HIV感染者CD+4T细胞重建速率相当于未感染HIV-1的成人在强化化疗之后的纯真CD+4T细胞的增长速率〔20〕。CD+4T细胞如此低的重建速率可能由于HIV-1限制了T细胞的生成(如对胸腺或骨髓的破坏),也可能与外周破坏增加有关。此外,另一项报告表明,对于免疫缺陷已经很严重才开始HAART治疗的患者,以T细胞功能测定及CD+4T细胞亚群为标准的免疫重建表现并不显著〔21〕.
6　异常免疫激活
持续的T细胞激活可能对患者的免疫重建产生不利影响,许多机制参与此过程并且引起凋亡的上调。这种上调表现为免疫重建失败患者的T细胞表面有高水平的激活标记表达。体内持续的低水平病毒复制也许可以用来解释这一现象,尽管血浆病毒复制检测不到,但因为记忆细胞持续激活,使得淋巴组织水平的免疫系统激活仍在继续。另一种解释是其他病毒或细菌的抗原刺激可能参与HIV-1感染的慢性免疫激活。现今广泛被认可的是调节T细胞较活跃地参与了免疫系统功能的下调,有研究发现,HIV-1感染过程中调节T细胞的增加可以抑制免疫激活,从而增强了患者对HIV感染的抵抗性〔22〕。对HAART治疗5年后的患者进行研究,还发现增加的调节T细胞可能与胸腺产生的纯真调节T细胞增加有关〔23〕.
7　相关免疫表型　
为解释免疫重建失败的病理机制,一些研究者对T细胞亚群、胸腺功能及细胞因子产物进行了研究。研究发现与发生免疫重建的患者相比,免疫重建失败患者的体内细胞凋亡增加,外周血和骨髓的Fas激活也有所增加。过度凋亡的机制尚不清楚,持续、低水平的病毒复制和/或细胞因子产物产生的不平衡可能与此相关。此外,HAART治疗后1年,与正常对照组或免疫重建患者相比,以CD45RA+CD62L+表型或T细胞重排剪切环(TREC)来测量纯真T细胞数量,发现免疫重建失败个体纯真T细胞水平低下〔24〕。这也证实了这些患者的胸腺生成素与正常免疫重建者有差异。在这类患者中,还表现某些细胞因子的产生缺陷〔如白细胞介素(IL)-2,IL-4,IL-12等〕。除胸腺缺陷之外,免疫重建失败可能还与骨髓的功能缺陷有关。有研究者以CFC值测定骨髓祖细胞增殖活性,发现在免疫重建失败患者中有严重缺陷〔25〕.

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