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新型药物对高原肺水肿的防治作用

更新时间 2010-12-19 11:04:04 点击数:

    新型药物对高原肺水肿的防治作用
     罗勇军,周其全,高钰琪[关键词] 肺水肿;高原病
     [中图分类号] R339.5;R541.63   [文献标志码] A
    [文章编号] 0577-7402(2010)12-1502-02
  高原肺水肿(high altitude pulmonary edema,HAPE)是指从平原快速进入高原后,由于缺氧导致肺动脉压突然升高、肺血容量增加、肺循环障碍、微循环内液体漏出至肺间质和肺泡而引起的一种高原特发病,临床上出现呼吸困难、咳嗽等一系列症状,严重威胁着进入高原人员的生命安全[1]。世界各地关于高原肺水肿发病率的报道差异较大,一般为0.5%~1.0%。国外成人最高发病率为15.50%,最低为0.57%。有资料表明儿童和少年的发病率高于成人[2-3]。在2010年的青海玉树地震中,军队9家医院共接收青海玉树地震伤病员726例,其中高原肺水肿31例,占4.3%[4]。在玉树地震中的急性高原病防治实践表明,广大高原医学科技人员必须加强对高原肺水肿防治措施的了解。本文重点介绍高原肺水肿的发病机制、诊断及近年来的新型防治措施。
    1 高原肺水肿的诱因和影响因素
凡能使机体缺氧程度加重,或对低氧的耐受能力降低以及使肺循环负荷增加的因素均可诱发高原肺水肿。上呼吸道感染是高原肺水肿发病的主要诱因。马召平等[5]对西藏某地159例高原肺水肿的资料进行分析发现,大多数高原肺水肿患者有急进高原(145例,占91.2%)、上呼吸道感染(103例,占64.8%)、饮酒、疲劳和吸烟等诱因。目前通常认为高原肺水肿在海拔3000m以上地区发病,但是也有在低海拔地区发病的报告,例如某医院在海拔2200m处收治高原肺水肿1例[6]。高原肺水肿无论男女均可发病,以男性多见,主要原因可能是进入高原地区的男性较多。在交通方式方面,步行、乘车或乘飞机进入高原均可发病,但以担任重体力劳动者发病率为高。一般来说,冬、春季发病率高[1]。张华耀[7]曾报道,一个家族40年中祖孙三代共6例先后发生12次高原肺水肿,提示遗传因素在高原肺水肿的发病中可能起重要作用。
    2 高原肺水肿的发病机制
    肺水肿是血管外液体量增多超过常量所引起的一种病理状态。正常时肺微血管屏障、肺间质和肺泡屏障之间有一定量的水分和溶质进出,它们以常量离开血循环,又以等量经过静脉端微血管和淋巴系统回到血循环,以适应生理需要,并维持动态平衡,一旦失去平衡,如离开血循环量大于回流量,即可引起肺水肿。目前认为高原肺水肿的发病机制主要有[8-9]:①低氧引起[基金项目] 国家自然科学基金(30900715);国家科技支撑计划(2009BAI85B01)[作者单位] 400038 重庆 第三军医大学高原军事医学系高原疾病学教研室,高原医学教育部重点实验室(罗勇军、周其全、高钰琪)肺血管收缩反应,导致缺氧性肺动脉高压,进而使肺血管内水从血管内渗出到组织间隙或肺泡内,形成间质性肺水肿和肺泡性肺水肿;②缺氧时儿茶酚胺、抗利尿激素、内皮素-1(ET-1)分泌增多,皮质激素分泌减少,肾脏-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angioten-sin-aldosterone system,RAAS)活化,导致肺血管内皮细胞损伤,肺血管通透性增加,水钠潴留,形成高原肺水肿;③缺氧时Na+-K+-ATP酶和水通道蛋白活性降低,肺水清除能力下降。
    3 高原肺水肿的诊断
    1995年中华医学会第三次全国医学学术讨论会推荐,高原肺水肿的诊断标准[10]为:①近期进入高原(一般指海拔3000m以上)出现静息时呼吸困难,胸闷压塞感、咳嗽、咳白色或粉红色泡沫痰,全身乏力或活动能力减低;②一侧或双侧肺野出现湿啰音或喘鸣,中央性紫绀,呼吸过速,心动过速;③胸部X线可见以肺门为中心向单侧或两侧肺野呈片状或云雾状浸润阴影,呈弥漫性、不规则性分布,亦可融合成大片状阴影,心影多正常,但亦可见肺动脉高压及右心增大征象;④经临床及心电图检查排除心肌梗死、心力衰竭等其他心肺疾患,并排除肺炎;⑤经卧床休息、吸氧等治疗或转入低海拔地区,症状迅速好转,X线征象可于短期内消失。
    4 高原肺水肿的防治
    一旦发生高原肺水肿,在保证患者生命安全的情况下,组织科学后送,将患者迅速转入低海拔(3000m以下)地区,使患者脱离缺氧环境。在2010年的青海玉树地震中,位于青海省西宁市的解放军第四医院就收治了22例从青海玉树后送的高原肺水肿患者[11]。若无后送条件,则主张就地治疗。目前,国内医院治疗高原肺水肿的措施主要包括:吸氧,使用氨茶碱、硝苯地平等药物降低肺动脉压力,使用地塞米松等药物降低肺血管通透性,使用呋塞米等降低血容量[1]。国际野外医学会(WildernessMedical Society)推荐的2010年急性高原病防治药物中,包括一些近年来发现的新药,例如沙丁胺醇、西地那非等(表1)[12]。
    波生坦为非肽类非选择性内皮素受体阻断剂,能取代嘧啶衍生物或ET-1受体的竞争性阻断剂。ET-1是一种强效的内源性血管收缩剂,并有增生、致纤维化和致炎作用,在肺动脉高血压(PAH)患者的血浆和肺组织中浓度较高,也在高原肺水肿的发病中发挥着重要作用[13]。临床研究发现波生坦能够降低休息时的肺动脉压力,但是不能降低活动时的肺动脉压力[14]。
    Barst等[15]研究发现波生坦组大鼠血红蛋白、血细胞比容、ET-1与低氧对照组相比差异无显著性,而平均肺动脉压、左右心室比重均显著低于低氧对照组,提示波生坦能显著预防低氧性肺动脉压的升高,可广泛应用于高原肺水肿的预防和治疗;波生坦还可缓解低氧对心肌细胞和血管平滑肌细胞的损伤,但不能抑制红细胞的过度增生。
    地那非是一种新型的、选择性很高的磷酸二酯酶(PDE)抑制药,通过抑制磷酸二酯酶而发挥药理作用。肺血管肌层中含有丰富的PDE-5受体,西地那非通过抑制PDE-5的结合位点而抑制PDE-5酶,从而降低环磷酸鸟苷(cGMP)的水解速率,提高胞内的cGMP水平,使内源性NO更持久地起效,松弛肺血管平滑肌,同时扩张肺动脉和肺静脉,降低右心室射血阻力,促进氧气交换,提高血氧饱和度[16]。目前西地那非已被批准在美国和欧洲用于肺动脉高压的治疗。国内学者也发现,在高原口服西地那非可以有效降低缺氧性肺动脉高压、改善气体交换和血氧饱和度,提高低氧环境下的作业效率,同时可用于防治高原肺动脉高压、高原肺水肿,提高高原劳动能力[17]。新一代的PDE-5抑制剂———他地那非,其半衰期更长,作用更持久。Maggiorini等[18]发现,每日服用他地那非10mg,2次/d,可以有效预防高原肺水肿易感者患病。

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