4．1 增加RFC活性．提高细胞内药物浓度叶酸盐进入细胞通过两种途径：叶酸盐受体和
RFC。叶酸盐受体对叶酸的亲和力比对还原叶酸的亲和力要高，RFC对还原叶酸的亲和力相对高。MTX因其结构与生理性叶酸盐相同，主要通过RFC转运人细胞内，因此，RFC功能下降是MTX耐药的主要原因之一[4]。克服RA患者RFC低表达的可能对策是采用抗叶酸的抗风湿药物或联用增强抗风湿作用的药物．提高RFC活性，从而达到耐药逆转作用。现代研究表明，许多中药、中药活性成分(in多糖、苷类)及中药复方都具有很好的免疫调节作用，在一定剂量范围内能增强机体免疫功能，或使紊乱的机体免疫状态恢复正常，提高MTX在RA治疗中的敏感性。中药如人参、黄芪、枸杞子、茯苓、灵芝、女贞子、甘草等具有调节人体免疫功能，增加RA患者的抗病能力[8]，但是否具有促进RFC活性，增加MTX敏感性的作用尚须进一步研究。
4．2 降低多药耐药基因的表达
在RA的治疗中，糖皮质激素、非类固醇类抗炎药、慢作用抗风湿药及免疫抑制剂是重要的治疗药物，并且常为多种药物长期、联合应用，但仍有部分患者在治疗开始或治疗中对药物不敏感。导致抗风湿药物失效的根本原因尚未完全清楚，但它可能是或部分是由细胞的耐药所介导的。其耐药机制包括药物到靶细胞的传递受损、药物摄取障碍、药物排除增加、细胞内药物活性改变、作用靶的抑制等，而目前研究最多的是与mdrl和MRP高表达有关的药物转运载体。由于mdrl和MRP是药物的外排泵，其高表达能使细胞内药物积聚减少，降低细胞毒性药物在细胞内的浓度，从而产生耐药【9]。因此，阻断mdrl和MRP活性，降低其在细胞内的表达是逆转MDR主要措施之一。在研究肿瘤细胞耐药逆转剂过程中发现，部分中药如汉防己、川芎、丹参、补骨脂、浙贝母等具有钙离子拮抗作用，可通过降低mdrl和MRP表达而逆转MDR[6]，推测这些肿瘤耐药逆转剂可能同样具有逆转RA多药耐药的作用。论文www.lwkoo.cn毕业论文
4．3 阻断NF—KB活性，达到靶向治疗
现代研究表明，核转录因子NF—KB可能通过信号传导通路，调控基因的表达，从而参与RA的发生和发展。在正常情况下，NF—KB位于细胞胞浆内，一般由两个功能亚单位，即P65和P50所组成，同时和其天然性的抑制因子IKBa和IKBb结合在一起，而后者阻止NF—KB进入细胞核，调控相关的靶基因。一旦细胞受到刺激(感染、氧化和抗原等)，IKB磷酸化，相应的蛋白酶体发生降解，NF—KB激活，进入细胞核。与靶基因结合，后者可产生大量的炎症介质(如白细胞介素1b和肿瘤坏死因子a)，引起炎症反应的发生，同时基因的产物会进一步激活NF—KB。从而扩大局部的异常炎症反应n 0。。正是由于NF—KB在RA发病中的关键作用，所以NF—KB已做为一种新型的抗炎靶向，成为治疗RA的研究热点。因此，从RA的产生及演变过程探索其中医病因病机，在中医中药理论指导下寻找天然中
药复方逆转剂是新的研究方向，将为临床逆转多药耐药提供新的手段。以NF—xB信号通路为靶点研究中药复方对抗RA的耐药机制，可能为RA的治疗发掘出新的药物。
现代研究显示，中医药逆转多药耐药的机制非常复杂，使用单一成分逆转耐药的方法受到挑战。中药复方多成分通过多途径协同作用于多个部位和靶点，集中体现了中医理论的精华，是逆转多药耐药研究的方向。中医药逆转RA多药耐药的研究要有所突破，首先，应从RA患者耐药机制的研究中获得突破，在既往的研究中，更多的是针对RA的中医病因病机进行探讨，较少从中医角度去探讨RA患者应用DMARDs疗效不佳原因及产生机制。
不佳原因及产生机制。
参考文献
[1]Koizumi S，Curt GA．Fine RL，et a1．Formation of methotrex—ate polyglutamates in purified myeloid precursor cells from normal human marrow．J Clin Invest．1985，75(3)：1008—1014．
[2Ivan der Heijden JW。Dijkmans BA．Scheper RJ，et a1．DrugInsight：resistance tO methotrexate and other disease—modify—ing antirheumatic drugs——from bench tO bedside{,J"]．NatClin Pract Rheumatol，2007，3(1)：26—34．
[3]LIorente L，Richaud—Patin Y，Diaz—Borjon A，et a1．Mul—tidrug resistance•1(MDR一1)in rheumatic autoimmune disor—ders．•Part I：Increased P—glycoprotein activity in lymphocytes from rheumatoid arthritis patients might influence disease outcome{,J]．Joint Bone Spine．2000．67(1)：30—39．
[4]wolf J，Stranzl T，Filipits M，et a1．Expression of resistance markers tO methotrexate predicts clinical improvement in pa—tients with rheumatoid arthritis[J]．AnnRheum Dis。2005，64(4)：564—568．

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